본명은 서죽(瑞竹)이다. ‘비석’은 스승이었던 김동인이 지어 준 이름이다. 1911년 평안북도 의주에서 태어났다. 1932년 일본에 있는 니혼 대학 문과를 중퇴했다. 귀국 후에는 ≪매일신보≫에서 기자로 근무했다. 1936년 ≪동아일보≫ 신춘문예에 소설 ＜졸곡제(卒哭祭)＞가 입선되었고, 1937년 ≪조선일보≫ 신춘문예에 ＜성황당(城隍堂)＞이 당선됐다. 일제강점기에는 친일 문인 단체인 조선문인보국회 간사를 지냈다. 해방 후에는 ≪중앙신문≫ 문화부장을 지냈고, 이후 전업 작가로 소설 창작에 매진해 100여 편이 넘는 작품을 발표했다. 1954년(1. 1∼8. 6) ≪서울신문≫에 연재한 장편 ≪자유부인≫은 당시 대중의 폭발적인 관심을 받아 정비석의 대표작이 되었다. 한편으로는 ≪자유부인≫ 때문에 신문소설의 윤리성과 창작의 자유에 대한 논쟁이 벌어지기도 했다. 이후 정비석은 역사를 소재로 한 작품들을 발표했다. 1976년에는 장편 ≪명기열전≫을 ≪조선일보≫에 4년 동안 연재하였고, 1980년에는 장편 ≪민비≫를 발표했다. 1981년 6월 2일부터 1989년 7월 23일까지 8년여 동안에는 ≪한국경제신문≫에 장편 ≪손자병법(孫子兵法)≫, ≪초한지(楚漢志)≫, ≪김삿갓 풍류 기행≫을 잇달아 연재했다. 소설집으로 ≪청춘의 윤리≫(1944), ≪성황당≫(1945), ≪고원(故苑)≫(1946) 등 80여 권이 있다. 수필집으로는 ≪비석(飛石)과 금강산의 대화≫(1963), ≪노변정담(爐邊情談)≫(1971), 평론집으로는 ≪소설작법(小說作法)≫(1946)이 있다. 1991년 서울에서 숙환으로 별세했다.