미국 시카고에서 태어나 뉴욕에서 자랐다. 열네 살 때 《뉴욕타임스》에 기행문을 투고하는 등 문학적 자질을 인정받고 하버드 대학교 영문학과에 진학했지만, 인류학으로 전공을 바꾸고 대학 졸업 후 영국 케임브리지 대학에서 인류학 강의를 하다 하버드로 돌아와 의대를 졸업했다. 의대 시절에 쓴 의학 스릴러 『위급한 경우에는』이 에드거 앨런 포 이름을 딴 에드거 상을 수상하며 작가로 데뷔했으며, 두 번째 작품 『안드로메다 스트레인』이 500만 부 판매되며 대학 졸업 무렵 이미 베스트셀러 작가가 되었다. 의대 졸업 후 잠시 의학 연구를 했지만, 곧 전업 작가의 길로 들어섰다. 과학소설의 새 지평을 연 그의 대표작은 영화 〈쥬라기 월드〉시리즈의 원작 『쥬라기 공원』이다. 미국에서만 1천만 부가 넘게 팔린 대작으로 스티븐 스필버그 감독이 동명의 제목으로 처음 영화를 만들었다. 이 외에도 『터미널 맨』『잃어버린 세계』 『먹이』 『넥스트』 등 총 32편의 획기적이고 흥미진진한 소설들을 펴냈다. 하나 같이 전문적인 지식과 최신 이론을 담고 있으면서도 소설 본연적 재미를 잃지 않은 흡입력 있는 전개가 돋보인다. 하지만 그의 소설은 과학적 주제에만 머물지 않았다. 직장 내 여성 상사의 성추행을 다룬 『폭로』와 심리 스릴러물인 『콩고』가 대표적이다. 그의 소설은 모두 전 세계 38개국에서 번역, 출간되어 총 2억 권 이상 판매되었으며, 이 중 15개 소설이 영화화되었다. 연출 및 제작에도 재능이 있어 만능 엔터테이너로 활약하기도 했다. SF영화 〈웨스트월드〉의 감독을 맡아 평단의 호평과 흥행을 모두 거머쥐었는데, 이 작품은 현재 HBO TV 시리즈물로 새로 제작되고 있다. 또한 의학 드라마의 시초이자 에미상 8개 부분에 빛나는 인기 시리즈〈ER〉의 원작자로 프로듀서를 맡기도 했다. 2008년 11월 4일 암으로 세상을 떠났다. 죽은 후에도 그의 인기는 여전해 미발표작이 발간될 때마다 화제를 모으고 있다. 2009년에 발간된 『해적의 시대』는 스티븐 스필버그가 영화 제작을 앞두고 있으며, 2011년에는『마이크로』가 발간되었다. 2017년에 발간된 『드래곤 티스』는 현재까지 발표된 마지막 작품으로 『쥬라기 공원』의 전작 격이자 마이클 크라이튼을 공룡의 세계로 안내한 첫 소설이라고 할 수 있다.